Primair Progressieve Multiple Sclerose

Terugvallen (schubs) en remissies

Zoals al eerder aangegeven, is één van de meest karakteristieke kenmerken van MS het optreden van de terugkerende acute neurologische symptomen (schubs), gevolgd door gedeeltelijke of volledige remissie (herstel). Deze schubs en remissies worden waargenomen bij 85-90% van de mensen met relapsing remitting MS (RRMS). Op basis hiervan kan, samen met een MRI scan, vaak de diagnose goed worden gesteld. PPMS wordt echter juist gekenmerkt door een gestage progressieve (voortschrijdende) neurologische achteruitgang met zeer weinig relapses (aanvallen of schubs).

Op de MRI (zie onder), wordt bij PPMS een enigszins ander beeld gezien dan bij RRMS of SPMS, wat de diagnose kan bemoeilijken.

Aantasting ruggenmerg en klinische symptomen

Bij alle MS patiënten zijn zogeheten “laesies” (ontstekingen) te zien in de witte stof in de hersenen, ook wel het brein genoemd. Dit zijn plekken waar de myeline (het omhulsel) rondom de uitlopers (axonen) is aangetast. Bij PPMS is in 80 tot 90 procent voornamelijk het ruggenmerg op deze manier aangetast en wordt in vergelijking met andere vormen van MS het brein relatief gespaard. De beschadigingen of ontstekingen in het ruggenmerg en in de hersenen zijn zichtbaar op MRI. Deze beelden van de MRI worden gebruikt om de diagnose te kunnen stellen. De meest voorkomende symptomen zijn verminderde mobiliteit, zwakte, stijfheid, onhandigheid en slepen van de benen (meestal asymmetrisch). Door het steeds erger beschadigen van het ruggenmerg ontwikkelen veel mensen met PPMS een spastische paraparese (dit is een gedeeltelijke verlamming of verlies aan spierkracht). De verlamming ontstaat, doordat de spieren niet goed meer worden aangestuurd, vanwege de beschadiging van de zenuwbanen van het ruggenmerg. Door de beschadigingen in het ruggenmerg treden ook vaak spierspasmes op: een toename in de spierspanning, die het bewegen ook bemoeilijkt. Ook treedt hyperreflexie op: de reflexen zoals bij de achillespees of de knie zijn versterkt. Deze symptomen kunnen ook optreden bij RRMS en SPMS; vaak gaat dit dan gepaard met een schub.

Het voornaamste verschil tussen RRMS en PPMS is, dat de symptomen bij PPMS  geleidelijk aan erger worden, meestal zonder schubs en dat bij RRMS en SPMS meer beschadigingen in de hersenen worden gezien dan bij PPMS.

Diagnose

Bij de diagnose RRMS is men gemiddeld rond de dertig  en de eerste symptomen kunnen worden ervaren als men begin twintig is.²⁰ Veel  van deze mensen met RRMS zullen na ongeveer tien jaar overgaan naar secundair progressieve MS (SPMS), met een klinische achteruitgang die meer te vergelijken is met PPMS, aangezien dan het aantal schubs sterk afneemt en patiënten geleidelijker achteruit gaan. Bij PPMS worden de eerste symptomen meestal ervaren vanaf het veertigste levensjaar of zelfs later. Dat betekent dat mensen met van RRMS naar SP ontwikkelde MS ongeveer even oud zijn als mensen met een recente diagnose PPMS. Omdat mensen met PPMS  geen tot weinig schubs hebben en op MRI ook een ietwat ander beeld hebben (bijvoorbeeld veel minder laesies in de hersenen), is de diagnose ingewikkelder dan bij RRMS. Toch zijn er diagnostische criteria opgesteld.²²

Voor een definitieve diagnose PPMS moet iemand een verslechterend klinisch beeld hebben gedurende minimaal een jaar, specifieke immunologische markers in het hersenvocht en een bepaalde hoeveelheid laesies, met een zwaardere nadruk op laesies in het ruggenmerg dan bij RRMS.

Vrouw/Man ratio

RRMS komt bij vrouwen meer voor dan bij mannen. Deze man-vrouw verhouding lijkt in recente jaren nog uitgesprokener te worden.⁵ In 1931, bijvoorbeeld, kregen vrouwen in Canada 1.9 keer zo vaak MS dan mannen, terwijl dit in 1980 al 3.21 keer zo vaak was. Deze verandering is ook zichtbaar in Noord-Europese landen (2.09 in 1930 tot 3.77 in 1989). Deze toename werd niet gevonden in Nieuw-Zeeland en Tasmanië waar de ratio vrouwen en mannen over de jaren stabiel op 2.5 gebleven is.

Ook al komt RRMS vaker voor bij vrouwen, toch lijkt het klinisch beeld bij mannen juist erger. Zo lijkt de overgang van RRMS naar SPMS bij mannen sneller te gaan dan bij vrouwen. Bij PPMS is er veel minder sprake van een sekseverschil in incidentie en is de vrouw-man ratio ongeveer 1:1.

Cognitie

Bij MS komen problemen met geheugen, aandacht en concentratie vaak voor. Deze zogenaamde cognitieve klachten hebben een grote impact op de kwaliteit van leven en invaliditeit. Uit recent onderzoek is gebleken dat mensen met PPMS op verschillende cognitieve gebieden achtergang vertonen, zoals informatieverwerking-snelheid, aandacht, werkgeheugen, uitvoerende functies en verbaal episodisch geheugen. Deze cognitieve achteruitgang lijkt erger te zijn in PPMS vergeleken met RRMS, wellicht door de grotere mate aan neurodegeneratie (afname van hersenweefsel).²¹

Er is nog geen consensus over de oorzaak van MS, dus helaas ook niet voor die van PPMS. Tot op de dag van vandaag zijn artsen en onderzoekers het nog niet eens of de oorzaak van MS buiten het centraal zenuwstelsel (CZS) of juist in het brein zelf gevonden moet worden. Traditioneel gezien werd MS gekarakteriseerd als een neuro-inflammatoire aandoening. Oftewel, een aandoening die buiten het brein start, bijvoorbeeld door een afwijkend immuunsysteem of een virusinfectie. Deze inflammatoire reactie zou daarna naar binnen doorslaan naar het centrale zenuwstelsel in de vorm van een secundair auto-immuun proces . Omdat dit model veronderstelt dat MS van buitenaf wordt veroorzaakt, noemt men deze hypothese “outside-in”. De proefdiermodellen van MS zijn dan ook gericht op het nabootsen van deze auto-imuun reactie van buitenaf tegen myeline. Ook al was deze hypothese breed geaccepteerd bij onderzoekers, is er tot nu toe geen primair immunologische oorzaak gevonden en lijken de diermodellen maar beperkt op “echte” MS, zoals die bij mensen voorkomt.

Een nieuw, concurrerend, standpunt stelt dat de initiële oorzaak juist in het centraal zenuwstelsel ligt: een primaire beschadiging van het centrale zenuwstelsel die daarna een auto-imuun reactie opwekt. De zoektocht naar deze eerste beschadiging in het centrale zenuwstelsel is dan ook volop bezig. Als deze “inside-out” hypothese klopt, kan MS wellicht beter worden gezien als een neurodegeneratieve aandoening zoals de ziekte van Alzheimer of Parkinson.

Bij PPMS treedt een mildere immuunreactie op dan bijvoorbeeld bij RRMS, wat bijvoorbeeld te zien is in de kleinere hoeveelheid laesies in de witte stof van het brein. Als de immuunreactie tegen myeline gezien wordt als secundair, zou PPMS misschien wel eens een goede mogelijkheid kunnen bieden om de oorzaak te achterhalen, aangezien bij PPMS alsnog wel beschadiging van hersenweefsel (neurodegeneratie) optreedt.⁶

Hoewel de oorzaak van MS nog niet duidelijk is, is er toenemend bewijs dat RRMS en PPMS verschillende onderliggende processen hebben waardoor de ziekte ontstaat. RRMS wordt beschouwd als een aandoening waarbij door het immuunsysteem ontstekingen ontstaan met als gevolg dat het myeline verdwijnt. Hierbij zijn er op verschillende plaatsen in het centraal zenuwstelsel ontstekingen te zien en deze treden op verschillende momenten en op verschillende plaatsen op.^7,8 Als deze ontstekingen in de hersenen zitten, is er ook sprake van  ‘lekken’ van de bloed-brein-barrière (BBB) en de aanwezigheid van lymfocyten (witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen in het opzetten van een immuunreactie) en monocyten (witte bloedcellen die ziekteverwekkers vernietigen door ze ‘op te eten’ of te omhullen [fagocyteren]) in het brein.

Het verdwijnen van de ontstekingen en het herstel van de myeline om de zenuwvezels dragen bij aan het tijdelijk klinisch herstel bij RRMS. Dit is in tegenstelling tot PPMS, waar de neurologische achteruitgang geleidelijk doorgaat.^9,10

Om de verschillende processen van de ziekte MS te volgen en te voorspellen zijn (bio)-markers (stoffen die worden gebruikt om ziekteprocessen aan te geven) nodig.¹¹ Voor MS heeft magnetic resonance imaging (MRI) zich bewezen als een betrouwbaar methode om de vorming van de ontstekingen in de hersenen te meten. Gebieden van waar het myeline vermindert of weg is, worden met hoge gevoeligheid gedetecteerd in zogenoemde T2 metingen met MRI. Gebieden met actieve ontstekingen kunnen worden opgespoord met scans waarbij een contrastvloeistof wordt gebruikt.^12,13 De contrastvloeistof zorgt er voor, dat de ontsteking(en) duidelijk afsteken (aankleuren) tegen het omliggende weefsel. Vergeleken met RRMS en SPMS hebben mensen met PPMS minder ontstekingen in het brein, en dus ook minder aankleurende laesies, wat er op wijst dat ontstekingen in de hersenen in deze vorm van MS minder duidelijk aanwezig zijn.^15,16 Voor mensen met RRMS lijkt totale, met contrastvloeistof aangekleurde ontstekingstoename een goede methode om het aantal relapsen te bepalen. Daarom wordt deze methode dan ook vaak gebruikt als uitkomstmaat in klinisch onderzoek. Aangezien er bij PPMS  minder sprake is van actieve ontstekingen en relapses is het lastiger om deze vorm van MS te monitoren.

Onderzoek is nodig om  biomarkers te vinden, die bijvoorbeeld dichterbij de oorzaak van de aantasting van het zenuwweefsel bij PPMS liggen.

Er zijn verschillende MRI technieken beschikbaar om aantasting van het zenuwweefsel te bepalen bij MS patiënten, zoals afname van de hoeveelheid hersenweefsel te bekijken. Dt zijn bijvoorbeeld:

• DTI (diffusion tensor imaging, een vorm van MRI) om te bekijken in welke mate weefsel in staat is de normale processen te behouden of te herstellen. Afname van weefsel wordt in zowel de hersenen als in het ruggenmerg van mensen met MS gevonden. Verschillende studies hebben aangetoond dat de mate van afname overeenkomt met de ernst van de klinische symptomen.¹⁶ 
• MR spectroscopie (methode om de samenstelling van stoffen te meten) is ook waardevol. Metingen hebben aangetoond dat de hoeveelheid van de stof N-acetyl aspartaat (NAA), een metaboliet die in zenuwcellen voorkomt, afneemt vanaf de eerste stadia van MS. Dit geeft aan dat de gezondheid van hersenweefsel, met name van de zenuwcellen, al in een vroeg stadium van MS afneemt.^17,18 
• De zoektocht naar nieuwe markers om de schade aan zenuwcellen te detecteren is volop in ontwikkeling. Naast MRI technieken wordt steeds vaker gebruikt gemaakt van (bio)markers waarmee de samenstelling van het hersenvocht (cerebrospinale vloeistof of CSF) kan worden bepaald. Eerder onderzoek heeft met behulp van een CSF biomarker schade aan zenuwcellen kunnen aantonen in hersenvocht bij mensen met MS.¹⁹

De meeste MS therapieën zijn gericht op het tegen gaan van inflammatie (ontstekingen ofwel laesies). Omdat er bij PPMS relatief weinig inflammatie is, hebben deze behandelingen bij PPMS weinig effect. De weinige relapses worden wel gestopt, maar neurodegeneratie en het progressief worden, worden niet geremd. Deze geleidelijke schade kan helaas niet geremd worden door de huidige medicatie voor MS.²³

De gebruikelijke MS therapieën zijn gericht op anti-inflammatie en beïnvloeden het immuunsysteem. Deze immunomodulatoire therapieën, zoals glatirameeracetaat (Copaxone) en interferon bèta, blijken bij PPMS niet effectief te zijn. Patiënten met RRMS waarbij interferon bèta of glatirameeracetaat niet aanslaat, krijgen vaak mitoxantrone voorgeschreven. Mitoxantrone zou een vertraging van de progressie van de invaliditeit geven, met name bij progressieve multiple sclerose. Uitkomsten voor de langere termijn ontbreken nog. ^{24-26, 29}. Methylprednisolone is een veelgebruikt medicijn in de strijd tegen RRMS, waar het middel vaak wordt gebruikt tijdens een relaps om de inflammatie te stoppen. Omdat er bij PPMS weinig inflammatie is, wordt er weinig effect verwacht. Mogelijk zorgt methylprednisolone bij PPMS juist voor een verergering van de ziekte.²⁶

Cannabis kan de pijn en spasticiteit bij MS verlichten. In Nederland kan medicinale cannabis (Sativex) op voorschrift via de apotheek worden afgeleverd.²⁸

Naast medicatie zijn er andere manieren om PPMS te behandelen en het fysieke functioneren zo goed mogelijk te houden. Omdat de laesies bij PPMS vooral in het ruggenmerg voorkomen, hebben veel PPMS-patiënten moeite met lopen. Het is niet mogelijk om de ziekte te stoppen, maar symptoommanagement en revalidatie-strategiën kunnen wel helpen om zelfstandig en veilig actief te blijven, bijvoorbeeld met fysiotherapie en ergotherapie. Er is medicatie beschikbaar om symptomen als erectieproblemen, spasticiteit en blaas- en darmproblemen te ondervangen. Bespreek met uw arts of MS-verpleegkundige als u denkt deze medicatie nodig te hebben of als u hierover meer wilt weten.

De informatie die is gebruikt voor het maken van het hoofdstuk over PPMS

1. Rosati, G. (2001). The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update.Neurological sciences, 22(2), 117-139.

2. Firth, D. (1941). The Case of Augustus d'Este (1794-1848): The First Account of Disseminated Sclerosis:(Section of the History of Medicine). Proceedings of the Royal Society of Medicine, 34(7), 381.

3. Murray, T. (2004). Multiple sclerosis: the history of a disease. Demos medical publishing.

4. Cottrell, D. A., Kremenchutzky, M., Rice, G. P. A., Koopman, W. J., Hader, W., Baskerville, J., & Ebers, G. C. (1999). The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 5. The clinical features and natural history of primary progressive multiple sclerosis. Brain, 122(4), 625-639.

5. Trojano, M., Lucchese, G., Graziano, G., Taylor, B. V., Simpson Jr, S., Lepore, V., ... & Butzkueven, H. (2012). Geographical variations in sex ratio trends over time in multiple sclerosis. PLOS one, 7(10), e48078.

6. Stys, P. K., Zamponi, G. W., van Minnen, J., & Geurts, J. J. (2012). Will the real multiple sclerosis please stand up?. Nature Reviews Neuroscience, 13(7), 507-514.

7. McFarland, H. F., & Martin, R. (2007). Multiple sclerosis: a complicated picture of autoimmunity. Nature immunology, 8(9), 913-919.

8. Steinman, L., Martin, R., Bernard, C., Conlon, P., & Oksenberg, J. R. (2002). MULTIPLE SCLEROSIS: Deeper Understanding of Its Pathogenesis Reveals New Targets for Therapy*. Annual review of neuroscience, 25(1), 491-505.

9. Trapp, B. D., & Nave, K. A. (2008). Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder?. Annu. Rev. Neurosci., 31, 247-269.

10. Stadelmann, C., Albert, M., Wegner, C., & Brück, W. (2008). Cortical pathology in multiple sclerosis. Current opinion in neurology, 21(3), 229-234.

11. Miller, D. H. (2004). Biomarkers and surrogate outcomes in neurodegenerative disease: lessons from multiple sclerosis. NeuroRx, 1(2), 284-294.

12. Katz, D., Taubenberger, J. K., Cannella, B., McFarlin, D. E., Raine, C. S., & McFarland, H. F. (1993). Correlation between magnetic resonance imaging findings and lesion development in chronic, active multiple sclerosis. Annals of neurology, 34(5), 661-669.

13. Brück, W., Bitsch, A., Kolenda, H., Brück, Y., Stiefel, M., & Lassmann, H. (1997). Inflammatory central nervous system demyelination: correlation of magnetic resonance imaging findings with lesion pathology. Annals of neurology, 42(5), 783-793.

14. Revesz, T., Kidd, D., Thompson, A. J., Barnard, R. O., & McDonald, W. I. (1994). A comparison of the pathology of primary and secondary progressive multiple sclerosis. Brain, 117(4), 759-765.

15. Thompson, A. J., Kermode, A. G., MacManus, D. G., Kendall, B. E., Kingsley, D. P., Moseley, I. F., & McDonald, W. I. (1990). Patterns of disease activity in multiple sclerosis: clinical and magnetic resonance imaging study. BMJ: British Medical Journal, 300(6725), 631.

16. Kalkers, N. F., Bergers, E., Castelijns, J. A., Van Walderveen, M. A. A., Bot, J. C. J., Ader, H. J., & Barkhof, F. (2001). Optimizing the association between disability and biological markers in MS. Neurology, 57(7), 1253-1258.

17. Fu, L., Matthews, P. M., De Stefano, N., Worsley, K. J., Narayanan, S., Francis, G. S., ... & Arnold, D. L. (1998). Imaging axonal damage of normal-appearing white matter in multiple sclerosis. Brain, 121(1), 103-113.

18. Bjartmar, C., Kidd, G., Mörk, S., Rudick, R., & Trapp, B. D. (2000). Neurological disability correlates with spinal cord axonal loss and reduced N‐acetyl aspartate in chronic multiple sclerosis patients. Annals of neurology,48(6), 893-901.

19. Petzold, A. (2005). Neurofilament phosphoforms: surrogate markers for axonal injury, degeneration and loss. Journal of the neurological sciences, 233(1), 183-198.

20. Miller, D. H., & Leary, S. M. (2007). Primary-progressive multiple sclerosis.The Lancet Neurology, 6(10), 903-912.

21. Ruet, A., Deloire, M., Charré-Morin, J., Hamel, D., & Brochet, B. (2013). Cognitive impairment differs between primary progressive and relapsing-remitting MS. Neurology, 80(16), 1501-1508.

22. Thompson, A. J., Montalban, X., Barkhof, F., Brochet, B., Filippi, M., Miller, D. H., & McDonald, W. I. (2000). Diagnostic criteria for primary progressive multiple sclerosis: a position paper. Annals of neurology, 47(6), 831-835.

23. Sellebjerg F, Barnes D, Filippini G, et al. EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses. Eur J Neurol 2005; 12: 939-46.

24. Leary SM, Miller DH, Stevenson VL, et al. Interferon beta-1a in primary progressive MS: an exploratory, randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60: 44–51.

25. Leary SM, Thompson AJ. Primary progressive multiple sclerosis: current and future treatment options. CNS Drugs 2005; 19: 369–76.

26. Wolinsky JS, Narayana PA, O’Connor P, et al. Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2007; 61: 14–24.

27. Koch M, de Keyser J. Irreversible neurological worsening following high-dose corticosteroids in advanced progressive multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 2006; 29: 18–19.

28. Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex(®) ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2011 Sep;18(9):1122-31.

29. Okuda, D.T.. Immunosuppressive treatments in multiple sclerosis. Handb Clin Neurol. 2014;122:503-11.